Ciclinas: Son proteínas que se encuentran en constante interacción con las Cdk, Y se encuentran variando dependiendo del ciclo en el que se encuentra la célula. Encontramos las siguientes:
Ciclinas G1.Actuán al final de la fase G1 y promueven la entrada en fase S. están representadas principalmente por la ciclina D.
Ciclinas G1/S. se activan al final de la fase G1 y comienzos de la fase S. Están representados por la ciclina E.
Ciclina S. Actúan durante la fase S y son necesarias para iniciar la reparación del ADN. Su representante es la ciclina A.
Ciclinas M. promueven la mitosis. Se conoce la ciclina B.
Quinasas: al ser activadas por las Ciclinas fosforilan a moléculas cruciales para la división celular. En mamíferos encontramos las siguientes:
CDK1 que interactúa con la ciclina M (ciclina B)
CDK2 que interactúa con las ciclinas G1/S (ciclina E) y S (ciclina A)
CDK4 y CDK6, que interactúan con las ciclinas G1 (ciclina D)
Factores de Crecimiento: Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (Selectivo), estimula la proliferación de tejido conectivo y células del músculo liso y Factor de Crecimiento Epidérmico (inespecífico) ampliamente distribuido en fluidos y tejidos corporales
Receptores de factores de crecimiento: Proteínas de transmembranosas, existes diferentes tipos de receptores en función al tipo celular.
Receptores y transductores intracelulares: Residuos de tirosina y la proteína Ras que es un transductor del factor de crecimiento
Factores de transcripción: son proteínas que activan la transcripción de varios genes específicos. Primero la transcripción de genes tempranos y luego la de genes tardíos.
Proceso: Primero se da la unión del factor de crecimiento al receptor respectivo, luego la fosforilación del receptor intracelular mediante la tirosin-quinasa, después se da la activación del Ras gracias al GTP y se activa, uniéndose al RAF, luego se da la activación de una cascada de proteín-quinasas citoplasmáticas, después la activación de factores de transcripción, y finalmente la síntesis de la molécula ciclina y cdk, los complejos cdk-ciclina resultantes catalizan la fosforilación de Rb y provocan el paso de G1 a la fase S
Genes que regulan negativamente:
Genes supresores de tumores: Frenan la división celular.
Retinoblastoma: La proteína Rb (retinoblastoma) es abundante en el núcleo de el Rb actúa inactivando a la familia de los factores de trascripción E2F.
p53: La proteína p53 verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN dañado se genera una señal que retrasa la entrada en fase M.
Puntos de Regulación del Ciclo Celular:
G2: El conjunto de reacciones que se muestran son de la formación de la cdk1-ciclina mitótica, el primer paso sería tener a la cdk1 y a la ciclina formando un complejo inactivo, luego las quinasas inhabilitadoras añaden dos grupos fosfatos al complejo, bloqueando su centro activo, luego una quinasa activadora fosforila en un tercer ciclo del complejo, luego los grupos fosfato inhabilitadores son eliminados por una fosfatasa, haciendo que el complejo esté fosforilado sólo en un sitio que es su forma activa, a su vez el complejo cdk-ciclina mitótica estimula a la fosfatasa a seguir produciendo nuevas moléculas de cdk-ciclinas mitóticas. Sus funciones son: Desorganización de la envoltura nuclear por fosforilación de las proteínas de la lámina nuclear, que están unidas a la envoltura nuclear interna, esto produce la despolimerización de las láminas lo cual produce la ruptura de la lámina nuclear y la desestabilización de la envoltura nuclear.
Complejo promotor de la anafase: El complejo promotor de la anafase controla las etapas finales de la mitosis marcando ciertas proteínas para su degradación. Dos de éstas son la securina y la ciclina mitótica, al degradarse la securina se activa la separasa que degrada a la cohesina que mantiene unidas a las cromátides hermanas, la degradación de la ciclina mitótica lleva a la perdida de actividad de la cdk-mitótica, que a su vez provoca la descondensación cromosómica y la reestructuración de la envoltura nuclear.
G1-Rn: En estado normal la Rn se encuentra desfosforilada, y se une al factor de transcripción E2F. Ésta unión impide que en E2F active la transcripción de genes que se codifican proteínas necesarias para la replicación del DNA, que constituyen un requisito previo al paso de la célula a través del punto de restricción a la fase S. En esa célula se han sido estimuladas con factores de crecimiento, se activa por ruta Ras, lo que conlleva a la producción y activación de un complejo cdk2-ciclina G1 que cataliza la fosforilación del Rb. El Rb fosforilado ya no puede unirse a la E2F, permitiendo así que el E2F active la transcripción genética y se inicie la fase S. Durante la fase M la Rb se desfosforila y vuelve a inhibir a la E2F.
Punto de Control del Huso (Metafase-Anafase): Mecanismo de control del complejo promotor de la anafase asegura que la anafase no se comienza si el hasta que los cromosomas estén unidos al propio huso, las cromátides hermanas que aún no se encuentran unidas al huso mandan señales de espera que impiden un movimiento prematuro de cromosomas al cinetocoro, estas señales involucran a proteínas Mad y Bud, que forman un complejo en el cinetocoro, que inhibe a la proteína cdc20, que se necesita para activar el complejo promotor de la anafase.
Sistema de Control de Replicación de DNA ( G2): El DNA dañado activa a la proteína ATM, lo que produce la fosforilación de la proteína p53, bloqueando su interacción con la Mdm2 , una proteína que catalizaría la ubiquitina, que marcaría a la p53 para ser degradada en los proteosomas, la p53 fosforilada se acumula y desencadena 2 procesos: (1) La p53 se une al DNA y funciona como un factor de transcripción del gen que codifica para la proteína p21, un inhibidor de la Cdk G1 lo que impide la fosforilación de la Rb , haciendo que el ciclo celular quede en este punto. (2) Cuando no puede ser reparado el DNA, p53 activa otros genes que codifican un grupo de proteínas implicadas en la muerte celular por apoptosis. Una proteína clave es Puma, que promueve la apoptosis, uniéndose y bloqueando a la Bcl-2, uno de los inhibidores de apoptosis.
2.2. Cáncer: El cáncer es un sistema renegado de crecimiento que se origina dentro del biosistema de un paciente, más comúnmente conocido como el cuerpo humano. Hay muchos tipos diferentes de cánceres, pero todos comparten una característica de contraste: crecimiento descontrolado que progresa hacia la expansión sin límites.
Características de células cancerosas
Las células epiteliales, que son generalmente muy cohesivas, tienen tendencia a aislarse.
Las células epiteliales cilíndricas se agrupan en grupos tridimensionales en vez de formar placas bidimensionales.
La relación entre el volumen del núcleo y el del citoplasma aumenta.
La membrana nuclear es irregular.
La cromatina nuclear se densifica y forma gránulos más o menos irregulares.
El nucleolo puede ser prominente e irregular.
El tamaño de la célula generalmente aumenta, pero en ciertas lesiones puede disminuir.
Puede haber una gran diferencia de tamaño y de forma entre las células, o por el contrario, pueden ser tan parecidas a las células de origen que sea difícil de evaluar los criterios de malignidad.
Las propiedades de secreción de la célula pueden transformarse o exacerbarse.
Etiología del Cáncer
Bases moleculares: Activación de Protooncogenes en oncogenes: se altera por varias mutaciones:
Mutación puntual: Por sustitución de un nucleótido del DNA que causa la sustitución de un único aminoácido en la proteína codificada por el protooncogen normal, general mente afecta hiperactivizando a la proteína Ras, induciendo a una proliferación celular excesiva.
Amplificación génica: Cuando el número de copias genéticas aumenta, produce un exceso de proteínas receptoras de factor de crecimiento, desencadenando una proliferación excesiva.
Traslocación cromosómica: Durante la Traslocación una porción de cromosoma se quita físicamente y se liga a otro lo cual estimula la proliferación celular.
Reordenaciones locales del DNA: En donde la secuencia de las bases del protooncogen cambia produciendo otro gen que estimula la proliferación celular
Mutagénesis insercional: Los virus sin oncogenes causan cáncer integrando sus genes a un cromosoma huésped es una región donde se localiza un protooncogen, causando producción anormal de proteínas o sobre expresión de un gen, produciendo excesiva proliferación celular
El cáncer no se considera como una enfermedad que se hereda debido a que la mayoría de los casos de cáncer, quizá el 80 a 90 por ciento, ocurren en personas sin historia familiar de la enfermedad. Sin embargo, la probabilidad de que una persona desarrolle cáncer puede ser influida por la herencia de ciertos tipos de alteraciones genéticas. Estas alteraciones tienden a aumentar la susceptibilidad del individuo para desarrollar cáncer en el futuro. Por ejemplo, se piensa que aproximadamente un 5 por ciento de los cánceres de seno se deben a la herencia de una(s) forma(s) particular(es) de un "gen de susceptibilidad al cáncer de seno".
Factores ambientales:
Carcinógenos químicos: Sustancias químicas formadas por las enzimas hepáticas con gran capacidad de causar alteraciones de DNA y capacidad de causar cáncer.
Radiaciones (radiación ultravioleta): Son radiaciones no ionizantes interactúa con el ADN induciendo formación de dímeros entre dos bases timinas vecinas e interfiriendo así con el proceso normal de replicación.
Virus oncogénicos: Hoy en día ya se sabe que los patógenos más comunes causantes de cáncer son los virus de ADN los cuales se propagan por invasión a la célula de un hospedero usando la síntesis celular y la maquinaria de producción proteica para producir copias virales (8). El virus más estudiado de todos los cancerígenos es el Papiloma virus humano (PVH), un pequeño virus que causa tumores epiteliales
2.5. Neoplasia: Es el proceso de proliferación anormal (multiplicación abundantemente) de células en un tejido u órgano que desemboca en la formación de un neoplasma.
Tipos:
Hiperplasia: Se refiere al aumento de tamaño de un tejido que ocurre por la excesiva tasa de división de células, lo cual conduce a un número de células más grande de lo normal. Sin embargo, la estructura celular y el arreglo ordenado de las células dentro del tejido permanecen normales y el proceso de hiperplasia es potencialmente reversible. La hiperplasia puede ser una reacción normal del tejido hacia un estímulo irritante.
Displasia: Es un tipo anormal de proliferación excesiva de células, caracterizada por la pérdida en el arreglo del tejido normal y la estructura de la célula. Estas células con frecuencia regresan a su estado normal, pero en ocasiones gradualmente se convierten en malignas.
26. Tumor: Es la formación del la neoplasia, Un neoplasma que
forma una masa diferenciada se denomina tumor y puede ser benigno o maligno.
Otros neoplasmas pueden no formar tumores, como la neoplasia cervical intraepitelial
y la leucemia.
Tipos:
Benigno: Son tumores que no se pueden diseminar por invasión o por metástasis; por lo tanto, ellos sólo crecen localmente.
Maligno: Son tumores que se pueden diseminar por invasión o metástasis, y son los que provocan lo que llamamos cáncer.
Invasión y metástasis
Invasión: Se refiere a la migración y penetración directas de las células cancerosas en los tejidos vecinos.
Metástasis: Se refiere a la habilidad de las células cancerosas para penetrar dentro de los vasos linfáticos y sanguíneos, circular a través del torrente sanguíneo y después invadir los tejidos normales en otras partes del cuerpo.
Autor:
Iván Fabrizzio Canaval Díaz
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